甘李藥業(yè)(SH:603087)堪稱近兩年A股最慘的醫(yī)藥股。

去年年初，甘李藥業(yè)的投資者還在討論公司的市值何時(shí)突破千億，然而僅僅22個(gè)月后，甘李藥業(yè)如今的市值已為200億元，整體跌幅超過80%。

誘發(fā)甘李藥業(yè)股價(jià)崩盤的原因很簡單，胰島素遇到集采“靈魂砍價(jià)”，作為國內(nèi)胰島素龍頭的甘李藥業(yè)受此影響業(yè)績驟降，不僅今年上半年?duì)I收下滑43%，同時(shí)也陷入虧損之中。集采也打破了胰島素賽道持續(xù)增長的預(yù)期，在業(yè)績與預(yù)期雙雙降低的情況下，甘李藥業(yè)股價(jià)遭到雙殺也在情理之中。

圖：甘李藥業(yè)股價(jià)走勢，來源：雪球

在甘李藥業(yè)股價(jià)不斷創(chuàng)下新低時(shí)，海外的糖尿病巨頭公司諾和諾德(NYSE:NVO)的股價(jià)卻持續(xù)上漲，尤其在披露超長線胰島素icodec的臨床數(shù)據(jù)后，更是讓其成為市場關(guān)注的焦點(diǎn)，由此可以看出錯(cuò)的并不是賽道，而是公司。

中國糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)突破1.4億人，是全球第一糖尿病大國，但超過75%的中國胰島素份額卻被國外藥企占據(jù)，有著很大的國產(chǎn)替代空間。如此廣闊的市場，真的就被集采所完全摧毀了嗎？集采風(fēng)暴過后，中國糖尿病賽道還有投資機(jī)會(huì)嗎？

01

中國糖尿病的龐大需求

糖尿病是一種人體胰島β細(xì)胞機(jī)能下降所導(dǎo)致的慢性綜合疾病，其典型特征就是高血糖。

人類進(jìn)行正常生理功能時(shí)，體內(nèi)各種細(xì)胞需要消耗大量的能量，而這部分能量主要來自于血糖。雖然血糖貴為人體的能量之源，但其必須保持適度，血糖過高會(huì)導(dǎo)致人體代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)全身各個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥；血糖過低則會(huì)造成缺血、缺氧，長此以往也會(huì)引發(fā)疾病。

導(dǎo)致人體血糖升高的激素很多，但能夠降低血糖的只有胰島素一種，它由胰島β細(xì)胞所分泌，與血糖呈拮抗關(guān)系。當(dāng)血糖升高時(shí)，葡萄糖感受器會(huì)捕獲訊息，誘導(dǎo)胰島素加速分泌，通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式，幫助血液中過剩的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，從而降低血糖。

圖：胰島素作用機(jī)制

如果胰島素分泌不足或者出現(xiàn)障礙，那么就會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)的葡萄糖無法全部被細(xì)胞吸收，血液中過高的葡萄糖通過腎臟時(shí)超過了腎糖閾，會(huì)隨尿排出，這也是糖尿病的成因。

根據(jù)發(fā)病機(jī)制的差異，糖尿病主要被分為4大類型，分別是 I 型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠糖尿病及其它類型，其中II 型糖尿病占到整體糖尿病患者總數(shù)的90%。

圖：糖尿病的分類，來源：頭豹研究院

糖尿病主要有降糖藥物和注射胰島素兩大治療手段，其中二甲雙胍為2型糖尿病患者的一線用藥，在用藥早期有不俗的療效，但隨著疾病發(fā)展，血糖控制能力逐漸降低，當(dāng)血糖控制不達(dá)標(biāo)后，患者將開始增加聯(lián)用藥和注射胰島素。

從糖尿病藥物的整體市場格局分析，降糖藥物的市場份額稍高于胰島素，兩者大致呈現(xiàn)四六開的格局。但對(duì)于晚期糖尿病患者和1型糖尿病患者而言，胰島素則是必需品。

圖：糖尿病藥物發(fā)展路徑，來源：東方證券

作為一種慢性病，糖尿病早期癥狀并不明顯，這就導(dǎo)致很多患者并未足夠重視，因此造成很大一部分患者沒有被確診。最新數(shù)據(jù)顯示，中國的1.4億名糖尿病患者中，僅有36.5%的患者已經(jīng)知曉患病，這一比例遠(yuǎn)低于美國的71.4%。

隨著大眾健康意識(shí)的提升，中國糖尿病知曉率有望不斷提升，這意味著中國糖尿病賽道有極大的增長空間。然而，如此大的中國市場卻被海外企業(yè)所牢牢占據(jù)，無論是降糖藥物還是胰島素，在國內(nèi)都是一個(gè)略顯悲傷的故事。

02

“逆行”的中國降糖藥

作為糖尿病第一線療法，降糖藥物發(fā)揮的作用遠(yuǎn)超投資者想象，而我國降糖藥物的可悲在于：缺乏創(chuàng)新，但又忽視創(chuàng)新。

按照藥物類別劃分，傳統(tǒng)降糖藥物共可以分為八大類別：雙胍類、磺脲類、a- 糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、格列奈類、二肽基肽酶抑制劑（DPP-4）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2抑制劑（SGLT-2）、胰高血糖素樣肽 -1受體激動(dòng)劑 （GLP-1）。

圖：糖尿病藥物發(fā)展路徑，來源：華領(lǐng)醫(yī)藥官網(wǎng)

降糖藥物集采已成常態(tài)，主流藥物幾乎都已經(jīng)入局集采，這一賽道的集采速度和密度遠(yuǎn)高于胰島素賽道。

縱觀所有降糖藥物，產(chǎn)業(yè)內(nèi)正在進(jìn)行一場新老交替。新型藥物DPP-4、SGLT-2和GLP-1的份額持續(xù)提升，而傳統(tǒng)降壓藥物的份額則在不斷下降。這一趨勢表明，DPP-4、SGLT-2和GLP-1三款新型藥物已然成為糖尿病降糖藥物爭奪的焦點(diǎn)，接下來我們就進(jìn)一步對(duì)三種藥物進(jìn)行細(xì)致分析。

圖：中國糖尿病市場降壓藥物份額，來源：藥融云

GLP-1受體激動(dòng)劑：GLP-1是一種由腸道分泌的多肽類激素，能夠作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的分泌。GLP-1的降糖效果明顯，低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低，被認(rèn)為是最有前景的新興降糖藥物。

國內(nèi)GLP-1受體激動(dòng)劑市場依然主要被外企瓜分，其中諾和諾德憑借利拉魯肽在2018年進(jìn)入醫(yī)保，占據(jù)了中國GLP-1賽道70%以上的市場份額，賽諾菲、禮來、阿斯利康同樣也是GLP-1賽道的重要參與者。

得益于出色的降糖特性和低風(fēng)險(xiǎn)，GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)獲批減肥適用癥，使得這款藥物的想象空間進(jìn)一步被打開。國內(nèi)藥企中，豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽和仁會(huì)生物的貝那魯肽已經(jīng)獲批，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物也都在開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。

由于利拉魯肽專利即將到期，因此GLP-1受體激動(dòng)劑也將迎來仿制藥的沖擊，華東醫(yī)藥、萬邦生化、愛美客、惠升生物等公司已經(jīng)布局研發(fā)利拉魯肽的仿制藥，但考慮到適用更廣泛的減肥場景，GLP-1受體激動(dòng)劑或?qū)碛懈蟮氖袌鰞r(jià)值。

DPP-4抑制劑：通過抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，能夠降低GLP-1的失活，從而提升GLP-1的活性水平，并進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的分泌。

目前，國內(nèi)市場已經(jīng)有西格列汀（默沙東）、沙格列汀（阿斯利康）、維格列汀（諾華）、利格列汀（勃林格殷格翰）、阿格列汀（武田制藥）等原研藥物，但其中并沒有中國企業(yè)的身影。國內(nèi)原研藥進(jìn)度最快的是恒瑞醫(yī)藥，它的瑞格列汀已經(jīng)提交新藥申請(qǐng)（NDA），信立泰的復(fù)格列汀正處于III期臨床，苑東生物的優(yōu)格列汀同樣已經(jīng)進(jìn)入III期臨床。

然而，由于維格列汀、沙格列汀、西格列汀的專利已經(jīng)先后到期，因此國內(nèi)藥企主要以仿制藥的形式參與競爭，這也使得DPP-4抑制劑成為競爭格局最為慘烈的新型降糖藥，進(jìn)一步降低了國內(nèi)尚未上市原研藥的市場預(yù)期。

SGLT-2抑制劑：通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，達(dá)到尿糖增多，血糖較少的目的。由于SGLT-2抑制劑主要作用在腎臟，因此胰島素抵抗的糖尿病患者仍可受益，這使得其市場份額占比越來越多。

目前，國內(nèi)市場共有達(dá)格列凈（阿斯利康）、恩格列凈（勃林格殷格翰）、卡格列凈（強(qiáng)生）、恒格列凈（恒瑞醫(yī)藥）4款原研藥上市，四環(huán)醫(yī)藥旗下惠升生物的加格列凈和東陽光的榮格列凈均已提交NDA。

表面上看，SGLT-2抑制劑的競爭格局強(qiáng)于DPP-4抑制劑，但由于勃林格殷格翰并沒有在國內(nèi)注冊(cè)專利，因此恩格列凈的化合物專利在中國失效，行業(yè)內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)不少恩格列凈仿制藥，同樣導(dǎo)致SGLT-2抑制劑的原研藥價(jià)值有所降低。

整體而言，中國降糖藥物市場同樣正處于新老迭代之中，但海外藥企依然牢牢占據(jù)主動(dòng)。雖然國內(nèi)藥企也開始布局相關(guān)領(lǐng)域，但由于缺乏先發(fā)優(yōu)勢，后發(fā)新藥和仿制藥很難掌握市場的主動(dòng)。

頗為諷刺的是，10月8日我國藥企華領(lǐng)醫(yī)藥推出了一款first in class的糖尿病藥物——華堂寧，但卻由于是在國內(nèi)上市，且沒有開展更多的對(duì)比試驗(yàn)，因此遭受到了市場的質(zhì)疑。華堂寧上市后，華領(lǐng)醫(yī)藥股價(jià)就開始連續(xù)暴跌。

從技術(shù)角度考量，華堂寧走的是全新的葡萄糖激酶激活劑（GKA）路線，不同于8種現(xiàn)存降糖藥物，但依然沒有獲得市場的認(rèn)可。

不難發(fā)現(xiàn)，中國在降糖藥物領(lǐng)域遭遇的挑戰(zhàn)，遠(yuǎn)超投資者想象，即使是全新機(jī)理的新藥物，在沒有切實(shí)的頭對(duì)頭數(shù)據(jù)前，企業(yè)依然難以獲得市場的認(rèn)可。

03

誤入歧途的胰島素雙雄

我國是全球第三個(gè)能夠獨(dú)立制備胰島素的國家，這原本應(yīng)該是我們的優(yōu)勢。但由于集采的到來，胰島素“雙雄”甘李藥業(yè)和通化東寶同樣上演了一出“悲劇”。

由于遭遇“靈魂砍價(jià)”，甘李藥業(yè)和通化東寶(SH:600867)的業(yè)績雙雙遭遇重創(chuàng)，但在投資者將一切甩鍋集采的時(shí)候，或許戰(zhàn)略誤判才是胰島素“雙雄”股價(jià)暴跌的真正誘因。

甘李藥業(yè)與通化東寶間淵源頗深，甘忠如正是在通化東寶董事長李一奎的扶持下成功創(chuàng)立的甘李藥業(yè)，后者也一度隸屬于通化東寶旗下。在當(dāng)時(shí)，全球只有美國和丹麥能夠制造胰島素，甘李藥業(yè)的成功讓中國打破了歐美企業(yè)的胰島素壟斷。

后來，甘李藥業(yè)成功研發(fā)出第三代胰島素，其影響力逐漸超過了母公司通化東寶，在2010年得到啟明創(chuàng)投的注資后，最終甘李藥業(yè)選擇與通化東寶分道揚(yáng)鑣。按照當(dāng)時(shí)的約定，通化東寶保留了二代胰島素的專利，而甘李藥業(yè)則帶走了三代胰島素的專利。

在隨后很長一段時(shí)間中，通化東寶與甘李藥業(yè)都保持著“默契”，雖然仍舊在與海外巨頭的競爭中落于下風(fēng)，但卻安若自若的保持業(yè)績的持續(xù)增長。

按照類型劃分，胰島素已經(jīng)經(jīng)歷過多次迭代。最早的第一代動(dòng)物胰島素來自于牛和豬的胰腺，雖然成本便宜，可降糖效果并不穩(wěn)定，還容易出現(xiàn)免疫原性，造成過敏等負(fù)面反應(yīng)。

隨著上世紀(jì)70年代基因技術(shù)的火熱，人類逐漸開始利用基因工程的方式來研發(fā)胰島素。終于在1980年，與人體內(nèi)胰島素成分相同的第二代胰島素誕生，無論是降糖效果還是安全性都完勝第一代產(chǎn)品。

雖然第二代胰島素能夠滿足人類降血糖的需求，但畢竟是通過人為注射，很容易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。基于此，科學(xué)家們?cè)俅螌?duì)胰島素進(jìn)行革新，通過更改基因的方式，制造了能夠減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的第三代胰島素。

圖：常見胰島素分類，來源：國盛證券

對(duì)于糖尿病患者而言，第二代和第三代胰島素都能滿足降糖的需求，本質(zhì)是可以相互替代的。但由于第三代胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，因此患者對(duì)于胰島素的需求實(shí)際是逐漸向三代轉(zhuǎn)移，這就導(dǎo)致通化東寶業(yè)績?cè)鏊僭L時(shí)間落后于甘李藥業(yè)。

圖：通化東寶與甘李藥業(yè)營收及增速，來源：公告

或許是迫于業(yè)績壓力，亦或許是出于戰(zhàn)略考量，通化東寶最終選擇進(jìn)軍第三代胰島素市場，并于2019年獲批第三代甘精胰島素，2021年10月獲批第三代門冬胰島素。整個(gè)2021年，通化東寶的第三代胰島素業(yè)務(wù)創(chuàng)收4億元，同比增長205%。作為反擊，甘李藥業(yè)也開始在2021年推出二代胰島素產(chǎn)品。

然而，中國胰島素“雙雄”相互撕扯時(shí)，全球胰島素龍頭諾和諾德卻并未停下發(fā)展的腳步，其正在研發(fā)效果持續(xù)更久的第四代德谷胰島素。

德谷胰島素最早于2012年9月在日本獲批，后又陸續(xù)擠入歐洲和美國市場，2017年9月它第一次進(jìn)入中國市場。德谷胰島素最大的特點(diǎn)就是能夠強(qiáng)效控制全天血糖，患者一天僅需注射一次而不是過去的一日多次，大幅提升了患者的依從性。

今年10月初，諾和諾德的下一代超長胰島素icodec的三期臨床試驗(yàn)取得積極效果，有望進(jìn)一步將患者胰島素的注射周期提升至一周一次。

在第四代胰島素的布局上，甘李藥業(yè)并沒有布局德谷胰島素，通化東寶也在今年9月才姍姍來遲的獲得德谷胰島素的臨床批準(zhǔn)。不過在兩大巨頭之外，四環(huán)醫(yī)藥旗下的惠升生物已經(jīng)提交了德谷胰島素的NDA，有望成為國內(nèi)第一款國產(chǎn)德谷胰島素產(chǎn)品。

復(fù)盤通化東寶和甘李藥業(yè)的業(yè)績構(gòu)成，除了傳統(tǒng)的胰島素業(yè)務(wù)外，它們并未在創(chuàng)新領(lǐng)域有太多的建樹，這也是為何當(dāng)集采來臨時(shí)，它們?nèi)狈I(yè)績?cè)鲩L點(diǎn)的原因。

04

集采不應(yīng)是原罪

集采，很多投資者對(duì)它深惡痛絕，認(rèn)為它殺死了中國藥企的成長預(yù)期，但如果投資者將視角拉長就會(huì)發(fā)現(xiàn)集采實(shí)其實(shí)是在變相提升中國藥企的行業(yè)競爭力。

醫(yī)藥是一個(gè)對(duì)速度要求很高的行業(yè)，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，速度都是其能否成功的關(guān)鍵。如果沒有藥物集采，那么國產(chǎn)藥物作為后來者，很難獲得份額的提升，整個(gè)市場仍將長期被海外藥企所占據(jù)。

雖然集采短期內(nèi)讓國產(chǎn)藥物的價(jià)格驟降，但從長期來看，“犧牲”的價(jià)格是可以通過數(shù)量彌補(bǔ)的。以價(jià)換量過后，患者享受到了降價(jià)的實(shí)惠，國產(chǎn)藥企得到了份額的提升，實(shí)則是一場雙贏的做法。因此，我認(rèn)為集采更多是一個(gè)提升國產(chǎn)藥企競爭力的過程。

基于此，投資者沒有必要過份放大集采對(duì)藥企的影響，對(duì)于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展而言，集采依然是利大于弊的。胰島素“雙雄”的隕落，更多是由于忽略創(chuàng)新的戰(zhàn)略偏差，而非所謂的“集采原罪”。

每一次集采的到來，實(shí)則都是中國藥企產(chǎn)業(yè)的機(jī)會(huì)，這是一個(gè)降本提效的過程，能夠讓國產(chǎn)企業(yè)占據(jù)更高的市場份額。企業(yè)能否利用這個(gè)機(jī)會(huì)的關(guān)鍵在于，現(xiàn)有產(chǎn)品之外是否還有持續(xù)增長的新業(yè)務(wù)來補(bǔ)充集采留下的業(yè)績空白。

創(chuàng)新才是打開醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大門的那個(gè)Key。

回望整個(gè)糖尿病賽道，雖然龍頭企業(yè)隕落，但以華領(lǐng)醫(yī)藥和惠升生物為代表的新一代藥企正在崛起，盡管他們暫時(shí)并沒有獲得市場的認(rèn)可，但有一點(diǎn)我們始終堅(jiān)信，只有持續(xù)創(chuàng)新才能從本質(zhì)改變中國醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)困境。