新冠病毒不僅攻擊人的身體，而且還在精神層面制造了很多麻煩。據中科院院士陸林披露，疫情爆發的三年中，全球新增7000萬抑郁癥患者，數億人出現睡眠障礙，并且這種精神層面的影響可能將持續至少20年。

與名聲在外的“新冠后遺癥”相比，“精神后遺癥”被大多數人忽略，尤其是可能造成嚴重后果的抑郁癥更是沒有被充分重視。在不少人的認知中，抑郁癥被定義成一種“心靈感冒”，似乎不去干預也會痊愈。

但實際上，抑郁癥是一種嚴重的情感障礙，患者需要及時進行治療，它除造成情緒低落，意志消沉外，甚至有可能出現危及生命的嚴重后果。由于缺乏對抑郁癥的重視，使得國內抑郁癥患者的治療率不足10%，只有0.5%的患者獲得了充分的治療。

當疫情催化與患者忽視相遇，導致抑郁癥出現極大的預期差，這是一個被大眾所忽略賽道，值得深入挖掘。

盡管人類已經研發出數十種抗抑郁藥物，但抑郁癥完全治愈率低，大量患者在達到臨床緩解后仍長期存在殘留癥狀，超過一半以上的患者會出現復發的情況。這意味著抑郁癥依然是一大頑疾，急需新療法的上市。

如此背景下，中國和美國在今年下半年分別批準了兩款抗抑郁新藥的上市，分別是綠葉制藥的鹽酸托魯地文拉法辛緩釋片（若欣林，11月3日獲批）、Axsome Therapeutics公司的Auvelity緩釋片（8月23日獲批）。

這兩款剛獲批的“抑郁癥新藥”能夠終結人類的抑郁嗎？

01

人為何會抑郁？

抑郁癥是一種極為復雜的疾病，截至目前仍然無法找到它的確切病因。不過，在人類與抑郁癥斗爭的過程中，逐漸摸清了一些規律，因此提出了“單胺假說”，它被看作是現階段抑郁癥藥物研發的主要依據。

20世紀50年代，醫生偶然發現抗結核藥物單胺氧化酶抑制劑(MAOI)具有提高患者情緒的功效，因此它成為歷史上第一款抑郁癥藥物。后續研究證實，MAOI 藥物通過抑制單胺氧化酶起抗抑郁作用，但可惜的是，MAOI藥物很容易與扁豆、蘑菇等含有酪胺的食物產生嚴重不良反應。

基于MAOI 藥物的成功，“單胺假說”于1965年被首次提出，它將人之所以會抑郁歸結為腦中單胺遞質功能不足所致，也就是去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）三種單胺遞質密度水平較低。

圖：抑郁與單胺遞質缺乏的關系假設，來源：東方財富

遵循“單胺假說”，人類開始逐漸嘗試通過阻斷特定單胺重攝取進入神經末梢，以此達到提高單胺水平的目的，三環類(TCA)、四環類（HCA）以及選擇性5-HT重攝取抑制劑（SSRI）等藥物就是如此被設計出來的。

圖：抗抑郁癥藥物的發展，來源：東方財富

雖然“單胺假說”成就了多款抗抑郁藥物，但依然無法解釋許多現象。如可卡因和苯丙胺能夠提高單胺功能，但卻并無抗抑郁活性；再比如藥物提升腦內單胺可以馬上見效，但抗抑郁療效出現卻需要數周時間。

這些無法解釋的現象預示著，“單胺假說”雖可作為抑郁癥藥物的研發邏輯，但其卻并非人類致郁的全部原因，依然存在更深層次的發病機制。大致了解過抑郁癥的主流機理假說后，接下來我們將展開分析兩款近期獲批的“抑郁癥新藥”。

02

若欣林：意義遠大于內容

綠葉制藥的若欣林摘得中國首款自主研發抗抑郁新藥的“桂冠”，但其本質上卻是一次意義大于內容的創新。

從最早的MAOI藥物算起，人類研發抗抑郁藥物已經有近70年的時間，但在這一過程中卻鮮有中國藥企的身影，中國藥企只能以仿制藥的形式，參與國內市場的競爭。直至今年11月3日若欣林的獲批，中國藥企才在抗抑郁藥物研發歷史上取得“零的突破”。

當前主流抗抑郁藥，均基于“單胺假說”研發，若欣林同樣遵循這一原理。更確切的講，若欣林是一款基于文拉法辛進行改良的藥物，在原有文拉法辛的結構上增加了一個可以脫卸的基團。

文拉法辛是目前市場中主流的抗抑郁藥物之一，曾在2005年成為全球銷售額最高的抑郁癥藥物，通過抑制5-HT和NE的再攝取而發揮抗抑郁作用。文拉法辛的原研藥物由惠氏在1993年研發，后于2008年專利到期。

由于增加了一個可以脫卸的基團，使得若欣林不僅能夠抑制5-HT和NE的再攝取，同時還能抑制DA的再攝取，成為市場中唯一的5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑。

從綠葉制藥公布的III期臨床研究結果看，若欣林治療組較對照組表現出優異的數據，抑郁量表（MADRS）總分較基線變化明顯優于對照組。安全性方面，若欣林治療組同樣反應優秀，不良反應多為輕、中度，較少導致治療終止，且無藥物相關的嚴重不良事件發生。

圖：若欣林組與對照組MADRS總分變化

基于不俗的臨床數據，若欣林得以在國內獲批，這對于中國藥企在抗抑郁癥領域算得上是一次突破。盡管若欣林可以被看作是一款新藥，但其更多的價值仍存在于意義層面，而非顛覆整個抑郁癥藥物行業。

在此之前，業界曾經嘗試用苯丙胺、可卡因等強多巴胺激動劑來治療抑郁癥，但卻并沒有產生效果，因此藥企們才將重點注意力放到5-HT和NE兩種單胺上，從而減少了對于DA的研究。從這個角度思考，僅比文拉法辛增加抑制DA再攝取的若欣林會有怎樣的療效提升依然是一個問號。

另一方面，由于若欣林嚴格遵循“單胺假說”的邏輯，因此它依然可能出現此前文拉法辛遇到的問題，如患者復發率高，對部分嚴重抑郁患者無效等。

概括而論，若欣林中國自主抗抑郁藥物邁出的第一步，象征著中國藥企開始朝著“抑郁癥新藥”的目標發力，而對于這款藥物本身，或許投資者并不應該給予過高的期望，它更像是一款“me better”產品。

03

Auvelity：爭議中的創新

區別于若欣林的迭代創新，美國獲批的Auvelity則是一種基于新機制的藥物，同時也是全球唯一一款能夠迅速生效的抗抑郁口服藥物。

Auvelity是一種復合藥劑，由右美沙芬和安非他酮兩種成分組成，其中右美沙芬是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，是抗抑郁的主要成分，而安非他酮則能夠防止右美沙芬的降解，提高它在血液中的水平和半衰期。

在Auvelity之前，FDA就曾批準另一款NMDA受體拮抗劑艾氯胺酮用于治療抑郁癥，只不過艾氯胺酮是以鼻息形式服用，使用起來并不方便。

NMDA受體拮抗劑藥物突破了傳統“單胺假說”的束縛，通過拮抗谷氨酸的NMDA受體，促進谷氨酸的釋放，從而激活突觸后神經元的AMPA受體。這樣做可以增強神經營養因子的信號傳導，進而產生快速且可以持續的抗抑郁療效。

上市之前，Auvelity曾做過包含1100余名抑郁癥患者的III期臨床試驗，Auvelity治療組的患者MADRS量較對照組下降明顯，也并未出現明顯的不良反應癥狀。尤其值得注意的是，Auvelity治療組患者的MADRS評分在第1周就有了明顯改善，而若欣林在第1周的表現卻并不明顯。

圖：Auvelity與對照組MADRS總分變化

這意味著，基于新機理的Auvelity能夠彌補傳統單胺抗抑郁藥物見效慢的弊端，甚至有望治療傳統藥物無效的疑難患者，這對于抑郁癥患者來說是一種有效的補充。

但即使如此，NMDA受體拮抗劑依然是一款存在很大爭議的產品。無論是早先獲批的艾氯胺酮，還是近期獲批的右美沙芬，實則都具有潛在的成癮性，美國曾不止一次出現青少年“軟性成癮”的情況，甚至艾氯胺酮就是“K粉”氯胺酮的S型對映體。

潛在的藥物濫用風險導致NMDA受體拮抗劑必須被嚴格管控，病人只能在醫院中使用，不能被輕易帶回家。這對于需要長期用藥的抑郁癥患者而言，存在著極高的依從性門檻，限制了這種藥物的進一步發展。

目前，Auvelity暫未在國內獲批，但強生的鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑實則已經在今年年初于國內獲批上市，重度抑郁癥患者已經能夠用到新機制的藥物，可有限的應用場景依然嚴格限制了它的發展。

NMDA受體拮抗劑藥物的出現，讓人類抗抑郁藥物得以延伸至全新的極致領域，這是一種好的現象。但我們依然必須認清，無論是若欣林還是Auvelity都難以稱得上終結抑郁癥，因此人類與抑郁的戰斗仍將是一個長期的過程。